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Ocaliva和Azelaprag臨床試驗因DILI風(fēng)險被叫停，呼吁建立人類生理相關(guān)模型提前準(zhǔn)確預(yù)測DILI

时间：2025-01-16 【转载】阅读

背景簡介

藥物性肝損傷（DILI）仍然是藥物開發(fā)中的一個持續(xù)挑戰(zhàn)，危及患者安全并延遲關(guān)鍵療法的開發(fā)。就在幾天前，FDA發(fā)布了關(guān)于 Ocaliva（奧貝膽酸）的警告，Ocaliva（奧貝膽酸）是一種治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物，此前報道稱沒有肝硬化的患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷。在接受Ocaliva 治療的 81 名患者中，7 名需要肝移植，而安慰劑組只有 1 名，4 名患者死亡，安慰劑組 1 名死亡。

不幸的是，奧貝膽酸遠(yuǎn)非孤例。12 月6日，BioAge Labs 宣布，由于意外的肝臟安全問題，停止其針對肥胖候選藥物Azerarag 的 STRIDES I 期試驗。雖然Azelaprag 最初顯示出改善患者預(yù)后的潛力，但在治療組中的 11 人出現(xiàn)肝酶水平升高后，其潛在的毒性擔(dān)憂受到關(guān)切。

由于擔(dān)心肝毒性而暫停或延遲的藥物清單不斷增加，凸顯了傳統(tǒng)臨床前模型（如動物研究和2D 細(xì)胞培養(yǎng)）的不足，即無法以準(zhǔn)確預(yù)測人類肝臟毒性。

總之，這些案例強(qiáng)調(diào)了對更具預(yù)測性的臨床前模型的迫切需求。更具人類生理仿真度的模型技術(shù)，如器官芯片技術(shù)，可以幫助提供更準(zhǔn)確的預(yù)測數(shù)據(jù)來降低 DILI 的風(fēng)險并支持更安全的藥物開發(fā)。

難以預(yù)測的 DILI：持續(xù)存在的患者安全問題

意外的 DILI 病例繼續(xù)對患者構(gòu)成重大風(fēng)險并擾亂藥物開發(fā)。自 2022 年 1 月以來，至少有 11 項臨床試驗或上市藥物報告了 DILI，其中一些導(dǎo)致患者死亡。

最近的例子包括：

TNG348 （2024）：在 I/II 期研究顯示治療 8 周后出現(xiàn) 3 級和危及生命的 4 級肝功能異常后，這種用于癌癥的 USP1 抑制劑的開發(fā)被停止。

Evobrutinib （2023）：這種用于治療多發(fā)性硬化癥的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑由于兩例指示 DILI 的肝損傷標(biāo)志物而部分暫停了 III 期試驗。

Tolebrutinib （2022）：另一種用于多發(fā)性硬化癥的 BTK 抑制劑在 DILI 報告后面臨部分臨床暫停，包括一名患者需要肝移植但后來死于并發(fā)癥的病例。

Lumakras（2022）：在 Ib 期試驗中，這種 KRAS G12C 抑制劑與 Keytruda 或 Tecentriq 等免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用導(dǎo)致 50% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性，從而停止了進(jìn)一步的聯(lián)合治療。

這些例子凸顯了對預(yù)測性能更佳模型的迫切需求，這些模型可以更好地復(fù)制人類肝臟生物學(xué)，從而降低出現(xiàn)此類嚴(yán)重后果的風(fēng)險。

*點擊閱讀原文了解案例的詳細(xì)信息。

為什么傳統(tǒng)模型無法準(zhǔn)確預(yù)測DILI

傳統(tǒng)模型的局限性包括：

動物模型：物種之間代謝、免疫反應(yīng)和藥物運(yùn)輸機(jī)制的差異導(dǎo)致難以轉(zhuǎn)化為人類生物學(xué)。DILI的關(guān)鍵因素，如細(xì)胞色素 P450 變異性和免疫介導(dǎo)的肝毒性，在動物中經(jīng)常被誤解。

2D 肝細(xì)胞培養(yǎng)物：這些靜態(tài)系統(tǒng)缺乏細(xì)胞間相互作用、介質(zhì)流動和機(jī)械力，導(dǎo)致肝臟特異性功能迅速喪失，預(yù)測DILI 的敏感性差。

3D 類器官和球狀體：雖然這些技術(shù)改善了細(xì)胞組織，但它們?nèi)狈ρ芑蜋C(jī)械力等基本特征，這使得模擬人類肝臟肝竇的生物學(xué)復(fù)雜性具有挑戰(zhàn)性。

因此，迫切需要開發(fā)更高仿真度的臨床前模型，確保為患者提供更好的預(yù)測結(jié)果。

Emulate 肝臟芯片預(yù)測DILI性能優(yōu)越

為了解決DILI的持續(xù)挑戰(zhàn)和傳統(tǒng)臨床前模型的局限性，通過將原代人類肝細(xì)胞整合到動態(tài)的器官芯片微環(huán)境中，創(chuàng)建了更佳模擬肝臟生理結(jié)構(gòu)和功能的模型�？茖W(xué)家能夠通過Emulate肝臟芯片預(yù)測藥物潛在毒性和內(nèi)部機(jī)制，從而改進(jìn)藥物安全性評估，有助于降低如Ocaliva和Azerarag在臨床受試者中觀察到的毒性風(fēng)險。

發(fā)表在《通訊醫(yī)學(xué)》上的一項研究中，Emulate肝臟芯片表現(xiàn)出卓越的預(yù)測準(zhǔn)確性，在單個供體上測試的27 種小分子藥物中實現(xiàn)了 77% 的靈敏度和 100% 的特異性。它有效地區(qū)分了所有 7 對肝毒性藥物及其無毒結(jié)構(gòu)類似物，例如trovafloxacin 和 levofloxacin。當(dāng)對18 種小分子藥物測試額外的供體時，結(jié)合兩個數(shù)據(jù)集將敏感性提高到 87%，同時保持100% 的特異性。對于相同藥物，這些結(jié)果幾乎是 3D 肝球體靈敏度（47%）的兩倍，強(qiáng)調(diào)了Emulate肝臟芯片的卓越預(yù)測性。

機(jī)制探究

Emulate肝臟芯片不僅僅能用于預(yù)測毒性，還可提供對肝損傷機(jī)制的機(jī)制見解。模型中包括肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、星狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，使細(xì)胞間相互作用能夠揭示損傷途徑。研究人員可以測量白蛋白產(chǎn)生和 ALT 釋放以跟蹤功能和損傷，同時利用成像技術(shù)揭示形態(tài)變化、細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙和脂質(zhì)積累。這些機(jī)制見解使研究人員能夠了解藥物如何引起肝毒性，從而能夠更早、更有針對性的設(shè)計更新，提高藥物安全性。

監(jiān)管一致性

2024 年 9 月，Emulate肝臟芯片成為首個被 FDA ISTAND 項目接受的器官芯片技術(shù)。這一里程碑強(qiáng)調(diào)了Emulate肝臟芯片作為未來IND提交中肝臟毒性評估標(biāo)準(zhǔn)的潛力，為評估藥物安全性提供了更可靠的基礎(chǔ)。

為什么肝臟芯片很重要

以 Ocaliva、Azelaprag和其他最近的案例為例，藥物性肝損傷的持續(xù)問題凸顯了對優(yōu)先考慮患者安全的創(chuàng)新工具的迫切需求。Emulate 肝臟芯片直接解決了這些挑戰(zhàn)，提供了一個與人類相關(guān)的平臺，彌補(bǔ)了臨床前測試和臨床結(jié)果之間的差距。通過增強(qiáng)對肝毒性的預(yù)測，提供詳細(xì)的機(jī)制見解，并與不斷發(fā)展的監(jiān)管框架保持一致，Emulate肝臟芯片支持更安全、更高效的藥物開發(fā)。借助這項技術(shù)，制藥行業(yè)可以突破傳統(tǒng)模型的限制，幫助防止未來發(fā)生與 DILI 相關(guān)的事件，降低患者風(fēng)險，并加速拯救生命的療法上市。

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