2024年11月7日萊德伯特在北京維景國際大酒店舉辦“創(chuàng)新驅(qū)動，跨界融合—器官芯片在生物醫(yī)學與藥物開發(fā)領域的應用與展望”閉門論壇圓滿落幕！

在本次會議中，我們榮幸地邀請到了美國國家工程院院士、哈佛大學Wyss生物工程研究所的創(chuàng)始所長、Emulate, Inc.的學術創(chuàng)始人及董事會成員Donald E. Ingber院士；北京大學第三醫(yī)院的教授、博士生導師、醫(yī)學創(chuàng)新研究院基礎醫(yī)學研究中心主任、中心實驗室主任、生物樣本庫主任、腫瘤中心副主任薛麗香教授；廣州國家實驗室的研究員、博士生導師馬寧老師；以及北京航空航天大學北京市生物醫(yī)學工程高精尖創(chuàng)新中心的副教授、博士生導師鄭付印教授。專家們圍繞著“近年來器官芯片技術在疾病建模及藥物研發(fā)領域的突破與發(fā)展趨勢”這一主題進行了深入的討論。本文是根據(jù)圓桌討論的內(nèi)容整理而成。

參會嘉賓從右至左：

·主持人：Emulate亞太區(qū)總經(jīng)理呂哲女士

·廣州國家實驗室研究員、博士生導師馬寧老師

·美國國家工程院院士、哈佛大學Wyss生物工程研究所的創(chuàng)始所長、Emulate,Inc.的學術創(chuàng)始人及董事會成員Donald E. Ingber院士

·北京大學第三醫(yī)院教授、博士生導師、醫(yī)學創(chuàng)新研究院基礎醫(yī)學研究中心主任、中心實驗室主任、生物樣本庫主任、腫瘤中心副主任薛麗香教授

·北京航空航天大學 北京市生物醫(yī)學工程高精尖創(chuàng)新中心副教授、博士生導師鄭付印教授

論壇內(nèi)容：

呂總：各位談談對器官芯片的看法？

鄭付印教授：器官芯片向我們展示了一種新型的科研技術，可助力于新藥研發(fā)和疾病建模，在市場上有著良好的發(fā)展前景。

薛麗香教授：我曾開展過類器官藥物活性測試，目前正嘗試構(gòu)建新的實驗模型，比如借助Emulate設備來引入機械拉力，并且通過調(diào)控機械力的強度和頻率，來研究不同環(huán)境下兩種細胞的互作情況。在我看來，器官芯片雖然在仿真度方面優(yōu)于類器官，但其自身依舊存在有待改進的地方。我們會全力收集各類證據(jù)與數(shù)據(jù)，推動這些新技術邁向更長遠的發(fā)展道路。

馬寧研究員：器官芯片屬于體外微觀生理系統(tǒng)。我們期望借助該系統(tǒng)模擬人類生物學，構(gòu)建一個可在物理層面上概括人類結(jié)構(gòu)與生理特性的模型，從而為相關研究與應用提供更有力的支撐。

Ingber院士：我想和大家分享很多關于這個話題的內(nèi)容。首先，類器官并不是真正的器官，它更像是一個組織。一般來說，類器官是一種能夠模仿細胞分化過程及形態(tài)變化的組織模型，其在人體仿真度上高于傳統(tǒng)的2D細胞培養(yǎng)模型。類器官具有較高的通量，可用于藥物篩選。但是類器官缺少組織微環(huán)境，這對于癌癥研究來說非常重要，因為微環(huán)境的缺失可能會導致截然不同的研究結(jié)果。微環(huán)境包括周邊組織、主導細胞、微生物群落、機械力和流動等因素，而這些因素都可以在Emulate器官芯片上得到實現(xiàn)。

其次，該領域存在很多問題，由于任何帶有細胞的芯片或培養(yǎng)皿都被稱作器官芯片，這導致了定義上的模糊。有時，其微生理系統(tǒng)并不都具有流動性。在我看來，器官芯片應該具備微流體的特性，且不應該僅限于單一的組織類型。當然并不是每個人都會同意我的觀點，但我認為，使類器官處于流動狀態(tài)會增強其生存能力，卻無法實現(xiàn)與環(huán)境進行真正的互動，氧氣仍然需要以擴散的方式進入到球體的內(nèi)部。在這種情況下，無法培養(yǎng)微生物組、無法進行免疫招募。盡管類器官可以取代96孔板，提供更高的通量，但想要取代動物實驗，那么我認為我們需要的是器官芯片。

呂總：從2022年開始，美國政府通過了現(xiàn)代化法案2.0，其中明確規(guī)定，在臨床前階段，可以使用器官芯片替代動物模型。在過去的兩個月中，監(jiān)管方面有許多進展。美國FDA藥物評審與研究中心（CDER）接受了新藥創(chuàng)新科學和技術方法（ISTAND）項目的首份針對器官芯片技術的意向書（LOI）。中國CDE發(fā)布《模型引導的罕見病藥物研發(fā)技術指導原則（征求意見稿）》，這是CDE首次在藥物開發(fā)技術指南中明確提出可以將器官芯片技術平臺數(shù)據(jù)用于藥物開發(fā)的非臨床研究。

各位如何看待這兩個事件的發(fā)生？在促進這項新技術及其在藥物開發(fā)和疾病建模中的應用方面，前景會更廣闊嗎？

馬寧研究員：我認為這確實是個好消息。美國FDA已與多家企業(yè)展開深入合作來共同推進器官芯片技術的發(fā)展。這充分體現(xiàn)了他們對器官芯片技術的高度認可和支持，同時這也意味著器官芯片技術對于制藥企業(yè)而言，在新藥開發(fā)過程中具有重要的應用價值。此外CDE明確提出器官芯片可以用于罕見病的非臨床研究，這證明了該技術的快速發(fā)展。由此可見，器官芯片技術是一項具有顯著廣闊應用前景的創(chuàng)新技術。

鄭付印教授：我認為，這些政策的更新對于全球范圍內(nèi)的疾病研究以及未來醫(yī)學領域的探索來說，無疑是一個令人振奮的好消息。器官芯片技術在藥物篩選領域的應用將具有更廣闊的發(fā)展前景。

薛麗香教授：我認為這項政策是一個好消息，它為患者提供了一條捷徑。例如，我們與外科和腫瘤科開展合作，利用外科醫(yī)生提供的組織樣本進行藥物篩選。與此同時，患者轉(zhuǎn)入腫瘤科，接受常規(guī)的臨床治療。我們現(xiàn)在已經(jīng)收集了大約50到60種患者資料。數(shù)據(jù)分析表明，在患者接受治療前進行篩查是非常必要的。據(jù)我們研究發(fā)現(xiàn)，眾多患者對標準治療的反應欠佳，導致時間與資源的雙重浪費。因此，我認為現(xiàn)行的政策能夠為患者帶來實際利益，并有效降低醫(yī)療成本。

Ingber院士：我曾與蒙特利爾的一位外科醫(yī)生合作，這位醫(yī)生一直在對比類器官與器官芯片在聯(lián)合藥物治療中的效果。他同時在器官芯片和類器官上施用藥物，并細致觀察它們的反應。由于器官芯片能夠模擬模擬藥代動力學，其效果顯得尤為突出。

我認為FDA的現(xiàn)代化改革無疑吸引了制藥行業(yè)的廣泛關注。他們已經(jīng)意識到，這為加速新藥的研發(fā)進程和節(jié)約成本提供了一個新的機遇。

主持人提到的ISTAN項目則有所不同，一旦肝臟芯片通過了另外兩個步驟，這意味著任何人都可以在世界任何地方可以直接利用肝臟誘導藥物毒性的數(shù)據(jù)，且無需再次驗證其價值。這將極大地改變現(xiàn)有的規(guī)則。

呂總：Emulate長期以來一直是FDA的密切合作伙伴，并且能夠通過現(xiàn)代化法案也是基于在器官芯片系統(tǒng)上做出來的數(shù)據(jù)，和已經(jīng)被FDA驗證過的數(shù)據(jù)。從技術層面上看，我們迫切需要更多的應用程序來建立標準。其中肝臟芯片技術的發(fā)展尤為快速。除了肝臟芯片，您認為還有哪些應用領域和器官模型領域具有潛力成為標準化的典范？

馬寧研究員：我認為肝臟芯片在預測藥物毒性方面表現(xiàn)出色。藥物毒性是臨床試驗中一個主要的挑戰(zhàn)。腎臟和心臟也是關鍵關注點。鑒于肝臟芯片已被證明能夠有效預測藥物毒性，我相信其他器官芯片同樣能夠拓展到這一應用領域。除了藥物毒性預測，我認為器官芯片也可以用于測試藥物的有效性。

鄭付印教授：我認為肝臟芯片對于藥物開發(fā)非常有用。同樣，我也看好神經(jīng)芯片或腦芯片的前景，它們對于研究退行性疾病有很大幫助。像器官芯片的模型中較為核心的，比如肺和肝臟，都是目前研究的比較透徹的。然而，與大腦、神經(jīng)相關的研究，目前全世界仍處于探索階段。

而且腦相關的疾病包括運動神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)元系統(tǒng)的疾病、肌肉系統(tǒng)疾病，是一個非常寬泛的領域。所以說如果在這方面有突破，對上述疾病的研究方向都能夠起到非常關鍵的作用，目前我也在聚焦這個領域做研究。

薛麗香教授：我想也許我們可以從一些簡單的疾病模型入手。正如其他教授所提到的，我們通常使用肝臟類器官來測試藥物毒性，但有相當一部分癌癥患者最終會因為藥物毒性發(fā)生心力衰竭。因此，除了肝臟類器官外，我們還可以建立心臟芯片模型來擴大藥物的毒性篩選。像心臟這種有機械力參與的器官就很適合被培養(yǎng)在Emulate上。所以我們可以預先收集相關數(shù)據(jù)，調(diào)整參數(shù)，期待這些成果未來能夠得到實際應用。

Ingber院士：我同意幾位的觀點，像骨髓芯片也可以助力臨床血液毒理研究。器官芯片同樣也可以被應用在個性化醫(yī)療當中。比如：根據(jù)患者自身細胞去構(gòu)建器官芯片模型，通過研究嘗試為患者選擇最合適的藥物治療方案、確定恰當?shù)膭┝俊⒈ＷC最小的毒性。這些個性化醫(yī)療與藥物發(fā)現(xiàn)、藥物再利用一起正逐漸融入制藥行業(yè)和藥物開發(fā)流程，已經(jīng)不僅僅是與藥物安全性有關。以Moderna為例，Emulate器官芯片幫助決定哪種LNP可以在開發(fā)過程中繼續(xù)前進，發(fā)揮了關鍵作用。我想這種應用比藥物安全性更令人激動。

  另外，在與 FDA 多次交談后，我了解到FDA不僅負責藥物監(jiān)管，同樣也關注食品安全。比如說有微生物組參與的腸道芯片模型，另一個是胎盤，與血腦屏障類似，他們擔心藥物可能會穿過胎盤。這些都是很好的應用方向。

呂總：最后一個問題想聽聽你們對這種器官芯片技術在五年內(nèi)的定位和前景的看法，它將向什么樣的應用模式發(fā)展，將在一定程度上取代藥物開發(fā)和我們提到的所有領域的動物試驗，或你對未來五年的展望，以及那個時候的技術應用是什么樣子的？

馬寧研究員：首先，我對這個領域很感興趣，并期待在未來幾年見證其發(fā)展。我認為應該利用當前的器官芯片技術來獲取更多的數(shù)據(jù)。確鑿的證據(jù)表明，這項技術在疾病建模和藥物篩選方面的確非常有用�，F(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)表了大量論文，但我仍認為需要更多數(shù)據(jù)來證明這是一個有用的工具。另一方面，器官芯片技術正在激發(fā)復雜體外模型的發(fā)展。例如，我認為目前的器官芯片尚顯簡單，為了更真實地模擬人類生物學，我們需要human-body-on-a-chip,就像Ingber教授在演講中提到的那樣。這需要我們不斷探索和開發(fā)新技術來實現(xiàn)這一目標。

鄭付印教授：在過去七年中，器官芯片技術占據(jù)了20%的市場份額。目前，我們正致力于整合人工智能與器官芯片技術，并通過聯(lián)合展示來增強藥物研發(fā)過程中篩選的效率。因此，當前形勢已經(jīng)大為改善，人工智能、類器官和器官芯片技術正在全球范圍內(nèi)，包括中國的各個地區(qū)得到推廣�；�于這些進展，我認為該領域未來的發(fā)展前景非常廣闊。

薛麗香教授： 基于我們醫(yī)院的背景，我對個性化醫(yī)療領域抱有深厚的興趣。我確實希望在未來五年內(nèi)，能夠?qū)⑦@些實驗室技術應用于患者測試。一旦醫(yī)院配備了這些先進的儀器，我們便能加速藥物評估的進程。在未來的五年中，我們將致力于廣泛收集數(shù)據(jù)，以為患者帶來實質(zhì)性的益處。

Ingber院士： 我認同將更多傳感器與AI相結(jié)合，將是器官芯片技術發(fā)展的一個趨勢和潛在方向。在我看來，我們需要更多的傳感器，通過芯片中的傳感器以獲得更高的通量和更高的維度，再將這些數(shù)據(jù)與人工智能相結(jié)合，這可能成為未來技術發(fā)展中的關鍵要素。比如實時成像，能夠讓我們觀察到微小的細節(jié)以及它們隨時間變化的過程。

正如我在演講中所說，我并不認為你必須擁有一個完整的人體器官芯片來完成所有事情，這不僅極為困難，而且成本高昂且復雜度極高。我認為，關鍵在于對患者身上觀察到的情況建立一個基準，并問自己復制該基準的最小支持系統(tǒng)是什么。一旦復制了這個系統(tǒng)，你就能見證其效果。如果無法實現(xiàn)，那么你可能確實需要一個完整系統(tǒng)。但我所擔憂的是，人們試圖將他們所知的一切都納入系統(tǒng)中，并且認為這是必須的，這種想法實際上有些偏執(zhí)。

對于要用器官芯片做什么、解決什么問題、構(gòu)建什么疾病的模型，要有一個明確的定義。而不是一開始就把目標從oagan-on-a-chip變成human-on-a-chip，在當前可實現(xiàn)的復雜性水平下，這是一個相當具有挑戰(zhàn)性的目標。

呂總：專家們分享了他們對器官芯片技術的見解，探討了該技術在藥物篩選、疾病研究以及個性化醫(yī)療領域的巨大潛力，并對其未來的發(fā)展趨勢和應用前景進行了展望。我們期待未來有更多志同道合的伙伴一同加入器官芯片技術這一行列！